Individuati macrofagi che promuovono
la rigenerazione assonica
DIANE
RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 25 febbraio
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I neuroni sensitivi periferici dei gangli della
radice dorsale del midollo spinale, in seguito a un danno significativo degli
assoni delle strutture nervose, vanno incontro a un processo biologico di conversione
di stato che li modifica portandoli in un assetto funzionale definito stato
rigenerativo, in quanto permette la rigenerazione dell’assone e il recupero
funzionale. Questo processo non è autonomo dalla cellula e richiede cellule
gliali e cellule immunitarie. Quando si verificano danni ai nervi periferici,
si determina un immediato e progressivo accumulo di macrofagi nelle radici
dorsali, ma l’origine di queste cellule e la loro esatta funzione rimangono
poco chiare e non ancora definite.
Rui Feng e colleghi coordinati da Valeria Cavalli
della Washington University hanno condotto uno studio per mappare il destino e
le risposte dei macrofagi delle radici dorsali al danno nervoso, adottando i
seguenti metodi: 1) deplezione dei macrofagi; 2) mappatura del destino; 3)
trascrittomica delle singole cellule.
Il risultato di questo lavoro è di sicuro interesse,
non solo per il campo della rigenerazione neurale.
(Feng
R. et al., Self-renewing macrophages in dorsal root ganglia contribute
to promote nerve regeneration. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2215906120, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neuroscience, Washington University
School of Medicine, St. Louis, MO (USA); Department of Developmental Biology,
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO (USA); Center of
Regenerative Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO (USA);
Hope Center for Neurological Disorders, Washington University School of
Medicine, St. Louis, MO (USA).
[Edited by Allan Basbaum,
University of California San Francisco, San Francisco, CA].
Tre settimane fa ci siamo occupati dei rapporti tra
dolore e rigenerazione neurale, trattando della capacità rigenerativa del nerve
growth factor (NGF), scoperto da Rita Levi-Montalcini, che ha rivelato un
ruolo nei meccanismi del dolore e ha motivato lo studio della sua neutralizzazione
a scopo analgesico. Anche se in quel caso si trattava di uno studio sul ruolo
di let-7 quale regolatore della rigenerazione dei nervi periferici e allo
stesso tempo regolatore di NGF, entrambi i lavori rientrano in quell’ambito
della ricerca che sta cercando di definire gli aspetti comuni alla regolazione del
dolore e della riparazione nervosa, verosimilmente consistenti in meccanismi
immunitari. Si riporta qui di seguito da quella recensione una sintetica
introduzione alla questione della rigenerazione neurale.
“Jorge F. Tello (1880-1958), secondo il resoconto del
1928 di Santiago Ramon y Cajal[1], dimostrò
come i neuroni perenni del sistema nervoso centrale potessero andare incontro a
ricrescita se fatti accedere all’ambiente permissivo di un nervo sciatico condizionato.
L’osservazione fu a lungo ignorata e, solo settant’anni dopo, Aguayo,
Richardson e Mc Guinness replicarono gli studi di Tello con nuovi metodi, che
consentirono di comprendere che l’impossibilità di rigenerarsi dei neuroni
centrali differenziati non dipendeva da un deficit intrinseco della cellula, ma
piuttosto dalle caratteristiche dell’ambiente danneggiato che, evidentemente, o
non supportavano o impedivano la rigenerazione. Nei decenni successivi sono
stati compiuti progressi significativi nell’identificazione degli elementi
responsabili delle differenze tra gli ambienti del sistema nervoso centrale (SNC)
e del sistema nervoso periferico (SNP), così già negli anni Novanta le basi
cellulari delle risposte rigenerative, comparate con quelle non rigenerative, cominciavano
a venire alla luce.
Nel citato articolo di vent’anni fa si sottolineava
come il quadro d’insieme delle risposte emergenti della ricerca fosse veramente
complesso e le indagini fossero ripartite in specifici campi corrispondenti
alla diversa natura dei processi in questione. In pratica, quando si verifica
un evento chemotossico o traumatico, si hanno alterazioni al livello sistemico,
tissutale, cellulare e molecolare. Al livello cellulare, questi deficit
includono demielinizzazione, degenerazione, sprouting abortivo o
aberrante e morte cellulare.
Nell’articolo citato, al quale si rimanda per un’introduzione
al campo della rigenerazione neurale e ai problemi non ancora risolti che
presenta, sono dedicati a questi processi dei paragrafi specifici:
demielinizzazione, retrazione assonica, sprouting e necrosi cellulare.
Gli schemi di danno per questi processi rappresentano i correlati
anatomopatologici della disfunzione cerebrale, ma anche i processi specifici che
devono essere considerati per la riparazione. Le strategie per rigenerare i
neuroni adulti appartenenti al SNC possono essere descritte come processo in
più passi:
1)
sopravvivenza
delle cellule nervose danneggiate,
2)
crescita dell’assone,
3)
ri-mielinizzazione,
4)
formazione di sinapsi.
Per affrontare gli aspetti differenti di questo
processo multi-step, vi sono varie strategie e diversi approcci culturali, dal
trapianto cellulare all’immunologia:
a)
Sostituzione
cellulare
b)
Impiego
di fattori neurotrofici
c)
Guida
dell’assone e rimozione dell’inibizione della crescita
d)
Manipolazione
della segnalazione intracellulare
e)
Creazione
di ponti e impiego di substrati artificiali
f)
Modulazione
della risposta immunitaria
Rinviando alla lettura integrale dell’articolo
citato, ritorniamo al lavoro qui recensito”[2].
Cellule immunitarie come i macrofagi si ritiene che
contribuiscano tanto alla riparazione delle lesioni quanto ai processi del
dolore neuropatico. I macrofagi nei nervi periferici danneggiati sono stati
studiati accuratamente da tempo, ma l’origine e la funzione
specifica svolta dalle cellule macrofagiche presenti nei gangli della radice
dorsale (DRG, da dorsal root ganglia) rimangono incerte. Feng e colleghi
riportano l’esistenza di quattro diverse popolazioni di macrofagi subito
dopo la lesione del nervo periferico, con la prima e più grande delle quattro
popolazioni caratterizzata dal possesso della capacità di auto-rinnovo e di
contribuire alla promozione della rigenerazione degli assoni danneggiati.
Questo processo, come si è già ricordato, non è autonomo dalla cellula ed è
caratterizzato da una rilevante partecipazione gliale e immunitaria.
I macrofagi che si accumulano nel DRG dopo la
lesione hanno dunque un’importanza notevole, ed è perciò necessario conoscere
la loro origine, le caratteristiche della loro risposta al danno nervoso e il
loro destino funzionale. A questo scopo, gli autori dello studio hanno impiegato
la deplezione dei macrofagi, la mappatura del loro destino e la trascrittomica
delle singole cellule. In tal modo hanno identificato tre sotto-tipi di
macrofagi presenti dopo il danno nel ganglio dorsale e, inoltre, una piccola
sottopopolazione di precursori circolanti originati dal midollo osseo.
I macrofagi capaci di auto-rinnovarsi, che
proliferano dai macrofagi residenti locali, sono risultati essere la
popolazione maggiore del DRG. Gli altri due sotto-tipi sono così identificati: a)
cellule microglia-simili e b) SGC (Imoonglia)[3] cioè cellule
gliali satelliti simili a macrofagi.
Feng e colleghi dimostrano che i macrofagi capaci di
auto-rinnovarsi contribuiscono alla promozione della rigenerazione degli assoni.
Mediante i dati della trascrittomica da singola cellula e il “Cell Chat” per
simulare la comunicazione intercellulare, hanno rivelato che i macrofagi
esprimono il ligando glioprotettivo e neuroprotettivo prosaposina e
comunicano con le SGC mediante il recettore della prosaposina GPR37L1.
Queste evidenze sperimentali mostrano che i
macrofagi del DRG hanno la capacità di auto-rinnovarsi come la microglia del sistema
nervoso centrale e contribuiscono a promuovere la rigenerazione assonica. I dati
rivelano anche l’eterogeneità delle popolazioni di macrofagi gangliari con potenziali
ruoli neuroprotettivi e glioprotettivi, che possono suggerire futuri approcci
terapeutici per il trattamento delle lesioni nervose.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-25 febbraio 2023
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La Società Nazionale
di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience,
è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] Questa esposizione attinge
ampiamente all’articolo del nostro presidente scritto in risposta a Molecular
“Stop Signs” May Hold Secret Of Nerve Regeneration come “Brain Mind &
Life Opinion” e riportato nelle pagine dell’International Society of
Neuroscience BM&L-International: si accede con click (o tocco, col touch
screen) sull’icona del mondo a sinistra del cervello della splash page,
poi click su “CURRENT”, qui scorrere la pagina fino in fondo dove c’è la
scritta “CURRENT 2002-2004”, facendo click su questa scritta si vedrà apparire
una superficie simile a una lapide, nuovamente intestata “CURRENT”: scorrendo l’elenco
verso il basso si troverà il titolo “Neural Regeneration”: col click su questo
titolo appare Molecular “Stop Signs” May Hold Secret Of Nerve Regeneration
seguito dall’articolo del nostro presidente, che fa il punto degli aspetti da
indagare e dei problemi da risolvere per ottenere in futuro una rigenerazione
neurale dopo lesione.
[2] Note e Notizie 04-02-23 Rigenerazione dei nervi periferici con let7a antagomir.
[3] Le cellule gliali satelliti (SGC),
che condividono alcune proprietà con gli astrociti del SNC, sono presenti nel
SNP a livello dei gangli e nei gangli del simpatico e del parasimpatico. Le SGC
sono uno dei tre tipi di glia del SNP, gli altri due essendo la glia enterica (ancora
più simile agli astrociti) e le cellule di Schwann mielinanti e non-mielinanti.
Il ruolo delle SGC nel dolore cronico è noto da tempo (v. Neuroglia (Kettenmann
& Ransom, eds), p. 125, Oxford UP, 2013).